|
Enfermedad celíaca.
Nuevos conceptos clínicos
Aldo De Paula
El título de esta presentación nos obliga a obviar aspectos del tema que son suficientemente conocidos. No obstante, algunos serán considerados en forma breve cuando fuera oportuno para relacionarlos o compararlos con el estado actual del conocimiento. Los avances acerca de la enfermedad celíaca (EC) se han incrementado notablemente en los últimos años, con el advenimiento de nuevos conceptos etiopatogénicos, clínicos y diagnósticos que, por un lado, facilitaron su detección y seguimiento, y por el otro, han demostrado un amplio espectro clínico que modifica lo que se consideró clásico hasta hace pocos años. Asimismo, la EC dejó de ser una patología casi exclusivamente pediátrica y su época de aparición aparente se extiende en la actualidad hasta la vejez1. Esa nueva fisonomía de la EC implica que no sólo debe pensarse en ella ante un cuadro clásico de malabsorción, sino ante numerosas situaciones atípicas, como corresponde a formas oligosintomáticas o asintomáticas, o en el caso de los parientes directos de celíacos comprobados o concomitantes con otras patologías que en ocasiones cursan paralelamente con cuadros extradigestivos vinculados a través de factores genéticos, inmunológicos o desconocidos2.
Definición
La EC debe definirse actualmente como una intolerancia permanente al gluten de trigo, cebada y centeno, que condiciona lesiones de la mucosa entérica de distinto grado, en individuos genéticamente susceptibles; lesiones que remiten con la supresión de la noxa y reaparecen con su reintroducción. Esta definición excluye a la avena que hasta hace poco integraba la lista de los cereales prohibidos.
Se ha demostrado que en cantidades de hasta 50 gr. no posee efectos deletéreos sobre la mucosa yeyunal de los celíacos adultos, como los que producen las prolaminas de los otros tres cereales: gliadina, hordenina y secalina, respectivamente. Si bien este nuevo concepto permite cierta ampliación de la dieta, la avena debe ingerirse en cantidades moderadas. Se ha comprobado en estudios in vitro, pese a su inocuidad, la aparición de respuestas inmunes cuando se enfrenta la avena con mucosa yeyunal de celíacos. Estos hallazgos experimentales podrían, sin embargo, no relacionarse con aspectos clínicos o con cambios histológicos a largo plazo. Nuevas investigaciones sobre la química de las proteínas de los cereales establecieron que existen dos secuencias de cuatro aminoácidos cada una, correspondientes a los péptidos activos encontrados en una fracción de la alfa-gliadina. A su vez, parte de los péptidos son homólogos a un segmento de aminoácidos de la proteína E1b presente en el adenovirus humano de tipo I.
Algunos autores postulan que al haber un alto porcentaje de celíacos no tratados con evidencias serológicas de infección por el adenovirus, éste podría sensibilizar al huésped genéticamente predispusto a los determinantes antigénicos del gluten similares a los de la proteína viral. Esta teoría es sugestiva, pero aún está en discusión1. El arroz, la mandioca, el maíz y la fécula de la papa carecen de efectos deletéreos y son perfectamente tolerados por los enfermos celíacos. La soja, en cambio, puede inducir, en personas no celíacas con intolerancia a ella, lesiones atrofiantes de la mucosa yeyunal y crear motivos de error o de duda diagnóstica.
La heterogeneidad clínica de la enfermedad celíaca
El cuadro clásico. En los últimos años se ha reconsiderado la descripción clásica del cuadro clínico de la EC tal como figura en los textos y que corresponde a un síndrome de malabsorción típico, con sus múltiples consecuencias digestivas, metabólicas, nutricionales y extradigestivas, consecutivas a la instalación de las lesiones atrofiantes de la mucosa entérica (diarrea, esteatorrea, desnutrición, etc.). Obviamente, el síndrome clásico sigue vigente, pero nuevos aspectos y matices que se han podido determinar en los últimos años amplían el panorama clínico y crean nuevos conceptos que no pueden ser desconocidos por el médico. La iniciación clínica de la EC puede ocurrir en la infancia a partir de la introducción del gluten en la dieta, o aparecer tardíamente en la juventud, la edad adulta o la vejez. Esto implica un concepto trascendente, que es la existencia de un período variable de latencia (ya que se nace celíaco), en el que se conserva la susceptibilidad, hasta que factores ambientales, dietarios, infecciosos o inmunológicos desencadenan las lesiones atrofiantes de la mucosa entérica y el cuadro clínico se hace evidente. Cuando se exterioriza en la niñez, suele hacerlo entre los 9 meses (o antes) y los 3 años, después de iniciar la ingesta de gluten. Sin embargo, nuevos estudios epidemiológicos en los niños han demostrado claras diferencias en el momento de la aparición y en las características clínicas relacionadas con el tiempo de duración de la lactancia materna y la edad de iniciación de la ingesta del gluten. Esta comprobación está basada en las diferencias de estos dos aspectos que existen entre Finlandia e Italia, donde la aparición es más precoz. Hasta los 6 meses de edad los niños finlandeses ingieren 7 veces menos gluten que en Italia y la lactancia materna es más prolongada.
En los adultos el comienzo del cuadro de la EC puede coincidir con cambios en la dieta, con un mayor consumo de gluten, luego de la cirugía gástrica, en el embarazo, o a través de las propias complicaciones de una enfermedad celíaca no detectada previamente, como el linfoma intestinal, la úlcera yeyunal o carcinomas de otros órganos.
El cuadro clínico atípico.
En cierto número de pacientes, los síntomas digestivos son irrelevantes, mientras que las consecuencias fisiopatológicas de la propia EC pueden prevalecer de tal forma que el diagnóstico de celiaquía no sea considerado. Son las formas oligosintomáticas o monosintomáticas, como la presencia de osteopenia, anemia refractaria, talla baja, infertilidad, dolor abdominal recurrente, abortos reiterados, retardo puberal y otras. Estas consecuencias fisiopatológicas acompañan muchas veces a la EC de modo que su existencia sin otra causa etiológica demostrable obliga a tenerla en cuenta como probable factor causal.
Otras patologías concomitantes.
Otro grupo de enfermedades, no vinculadas con las consecuencias fisiopatológicas, pueden coexistir con la EC en relación con mecanismos genéticos, inmunológicos o desconocidos, como la dermatitie herpetiforme (DH), la diabetes tipo I y otras (tabla 1). Esta posibilidad implica la necesidad de investigar o descartar la EC silente u oculta, la cual podría influir negativamente sobre la patología concomitante, al superponer sus propias consecuencias fisiopatológicas y sus posibles complicaciones alejadas por carecer del tratamiento adecuado. Un buen ejemplo es la asociación de la EC con la diabetes tipo I, enfermedades ambas en las que los aspectos dietéticos son fundamentales en el tratamiento. Por último cabe recordar que la EC tiene una base genética bien comprobada y que la incidencia entre los familiares de primer orden es de alrededor del 10 %, entre los mellizos del 30 % y entre los gemelos idénticos del 70 %, entre los cuales pueden haber portadores sintomáticos o asintomáticos. Todas estas variantes clínicas pueden inducir a la omisión o al retardo diagnóstico, y ante su sospecha debe investigarse la posibilidad de la celiaquía a través del dosaje de los anticuerpos séricos y eventualmente confirmarla mediante la biopsia intestinal.
El iceberg de la enfermedad celíaca.
Estos nuevos conceptos abren por lo tanto un panorama clínico de gran amplitud respecto de la presentación de la EC. Tales variantes se han estratificado, con fines didácticos, en la figura de un iceberg, en el que la parte emergente y visible (la menor de todas) comprende al grupo de celíacos sintomáticos clásicamente descriptos en los libros de texto. Las .nuevas formas clínicas., cuyo cuadro puede permanecer parcial o totalmente oculto, corresponden a la mayor parte del iceberg, que es la parte sumergida y que tiene a su vez tres compartimientos. El primer compartimiento corresponde a la EC silente (casos asintomáticos o subclínicos) y además abarca a grupos de riesgo como pueden los parientes directos, diabéticos tipo I agammaglobulinémicos A selectivos, y otros. Este subgrupo de celíacos presenta lesiones de la mucosa entérica de magnitud variable, que va desde la atrofia total o subtotal hasta la estructura normal, pero con incremento de la densidad de los linfocitos intraepiteliales (LIE), lo cual en un examen somero puede no interpretarse adecuadamente. Si se pudieran diferenciar los linfocitos de acuerdo con sus receptores de membrana, se constataría un aumento relativo de los que presentan receptores gamma/delta con respecto a los que expresan receptores alfa/beta .
Tabla 1. Patologías que pueden asociarse con la enfermedad celíaca
Enfermedades inmunológicas
Diabetes tipo 1
Cirrosis biliar
Hipertransaminasemia
Tiroiditis
Enfermedades reumáticas
Enfermedad de Addison
Enfermedad de Sjögren
Miastenia gravis
Enfermedades inflamatorias intestinales
Anemia hemolítica autoinmune
Enteropatía por intolerancia a la leche de vaca
Nefropatía IgA
Púrpura trombocitopénica
Aftas recidivantes
Agammaglobulinemia A selectiva
Patología neurológica y psiquiátrica
Autismo y esquizofrenia
Encefalopatía progresiva
Polineuropatías
Calcificaciones cerebrales con epilepsia
Atrofia cerebral con demencia
Otras asociaciones
Síndrome de Down Cistinuria
Fibrosis quística
Enfermedades malignas
Hipoplasia del esmalte dental
Dermatitis herpetiforme
(Adaptado de Auricchio S. y Visacorpi J. K. [eds.): Common Food Intolerances 1, Vol. 2, Basel-
Karger, 1992; Silent Coeliac Disease: The Risk Groups To Be Scree Med, pp. 84-92.)
En este grupo de .celíacos silentes., entre el 25 y 40 % de los adultos refieren haber presentado en la infancia sintomatología sugestiva de patología intestinal, que mejoró o desapareció espontáneamente en la adolescencia. Estos pacientes deben ser investigados a través de los anticuerpos séricos, ya que si están elevados, la EC es altamente probable y debe confirmarse el diagnóstico con la biopsia intestinal. Otro grupo de celíacos silentes corresponde a los que en algún momento tuvieron diagnóstico positivo, que mejoraron con la exclusión del gluten, pero en los que posteriormente su reintroducción no produjo cambios clínicos ostensibles, aunque las lesiones yeyunales persistan. Este hecho originó el concepto equivocado de .intolerancia transitoria., correspondiendo en cambio a una EC silente.
El segundo compartimento corresponde a la EC latente (enteropatía de bajo grado), donde no hay lesiones histológicas ostensibles, aunque los pacientes cumplan o no la dieta, pero que muestran incremento de los LIE y de sus mitosis y de los que tienen receptores. Sin embargo, una sobrecarga de gluten puede inducir lesiones evidentes. Obviamente, los anticuerpos séricos están elevados. Tecnicas nuevas, como las que evalúan la permeabilidad intestinal a la sacarosa, demuestran que está aumentada. Asimismo, en el fluido intestinal puede comprobarse una elevada concentración de anticuerpos antigliadina (AGA-IgM), antiovoalbúmina (antiova) IgM y antibeta-lactoglobulina (anti-BLG IgM).
Estos hallazgos constituyen los .anticuerpos intestinales tipo celíaco.. En los enfermos tratados permanecen elevados y son un signo que permite el diagnóstico en ausencia de lesiones evidentes o de anticuerpos séricos normalizados. Por lo tanto, la simple observación de la mucosa intestinal a través de la histología convencional puede no revelar, en un subgrupo de celíacos, alteraciones concluyentes, si no se amplía el estudio y se estudian los LIE ã/ä, á/â o los anticuerpos séricos y los del fluido intestinal, técnicas que por ahora no están al alcance de la práctica diaria. Finalmente, el último compartimiento, corresponde a la EC potencial. Se trata de un grupo que no tiene evidencias de celiaquía, excepto en lo que se refiere a los marcadores de susceptibilidad genética, también presentes en los otros grupos. La EC está relacionada con el sistema HLA clase II, con los haplotipos DR3-DQ2 o DR5/7-DQ2. La molécula DQ2, un heterodímero alfa/ beta, se sitúa en la superficie de células que producen respuestas inmunológicas y está codificado por los alelos DQA1 * 0501, DQB1* 0201. Un grupo menor de celíacos tiene el haplotipo DR4-DQ8 (DQA1 * 0301, DQB1 * 0302). Es probable que haya otros genes involucrados fuera de la región HLA vinculados con la susceptibilidad a la EC que serán investigados en el futuro1, 11. De modo que la EC potencial comprende un grupo de pacientes cuya detección no es fácil pero que puede sospecharse cuando existen antecedentes de celiaquía o de dermatitis herpetiforme en familiares directos.
Los métodos actuales de diagnóstico
Los marcadores serológicos. Hace ya varios años que se ha incorporado como primer paso a la metodología diagnóstica de la EC la cuantificación serológica de ciertos anticuerpos de gran utilidad en la detección de la enfermedad, sea sintomática o silente, o en los grupos de riesgo y para el control evolutivo y del cumplimiento de la dieta sin gluten. El tiempo de normalización, si se cumple la dieta sin gluten, puede oscilar entre 4 y 10 o 12 meses, dependiendo de su comienzo, a partir de la cual se produce el descenso de los anticuerpos séricos.
La investigación en el suero es de relativo bajo costo y bien aceptada por los pacientes, ya que puede evitar la repetición de estudios invasivos. Estos anticuerpos séricos han ampliado el diagnóstico de la EC, aunque tienen sensibilidad, especificidad y valor predictivo variables en relación con las técnicas usadas y factores genéticos, etarios y étnicos, de modo que es necesario que cada laboratorio obtenga sus propios controles para mayor exactitud de los resultados. Los anticuerpos en uso son: antigliadina de las clases IgA e IgG, que se consignan como AGA IgA e AGA IgG. Están dirigidos contra fracciones de gluten y su detección se realiza por los métodos de ELISA o inmunofluorescencia indirecta (IFI). Para los AGA IgA y los AGA IgG se considera normal una cifra menor de 25 U/ml. La sensibilidad de la prueba se estima que oscila entre el 78 y el 96 % y la especificidad entre el 95 y el 97 %. Se ha comprobado que con grado 4 de atrofia vellositaria, y resultados mayores de 100 U/ml la correlación llega al 99 %. Otros anticuerpos en uso son los autoanticuerpos antiendomisio de la clase IgA (EmA IgA) dirigidos contra el tejido conectivo que rodea las fibras musculares del esófago de mono. Ultimamente se está ensayando su procesamiento con material obtenido de cordón umbilical o de esófago humano (salvando monos y dinero). Sus resultados tienen bastante paralelismo con la intensidad de las lesiones vellositarias y la extensi ón de la enfermedad, y son un buen indicador en el control del cumplimiento de la dieta sin gluten. Su sensibilidad y su especificidad llegan al 90-100 % y sus resultados se rotulan como positivos o negativos; su desaparición con la dieta sin gluten haría innecesaria la segunda biopsia. Recientemente se ha identificado que el antígeno tisular contra el cual están dirigidos los anticuerpos antiendomisio es la transglutaminasa tisular (tTG). Este descubrimiento abre nuevas especulaciones teóricas y prácticas, ya que revela nuevos determinantes antigénicos que inducen anticuerpos contra tejido conectivo y que confirman que la EC se autoperpetúa y es irreversible si el disparador (gliadina) no se suprime. La investigaci ón de este autoantígeno se está realizando a través de los anticuerpos IgA usando cordón umbilical humano. Hay una buena correlación entre IgA anti-tTG e IgA EmA y se considera que esta nueva técnica será útil para el estudio poblacional. Los otros autoanticuerpos son los antirreticulina (ARA IgA), nos usados que los anteriores y que actuarían sobre un material amorfo (escleroproteína) que rodea las fibras de colágeno subepiteliales. Se investigan por IFI en cortes de hígado, estómago y riñón de rata. Tienen baja sensibilidad (36 %) pero una especificidad del 100 %. Cuando es positivo y la biopsia intestinal no muestra alteraciones evidentes, debe considerarse la posible existencia de una EC latente, y que los controles a largo plazo podrían demostrar el desarrollo de la atrofia vellositaria. Los autoanticuerpos antiyeyuno (JAB) son del tipo IgA y se estudian por IFI en tejido yeyunal fetal humano y de conejo o de mono. Tienen alta sensibilidad y especificidad (alrededor del 95 al 100 %) aunque su uso está poco difundido. Debe tenerse en cuenta que alrededor del 1 al 3 % de los celíacos presentan una deficiencia selectiva de IgA por lo cual los anticuerpos de esa clase pueden ser negativosy es útil incluir anticuerpos de la clase IgG o dosar la IgA sérica al mismo tiempo. Cuando los anticuerpos son negativos y la biopsia es compatible con EC que no responde a la dieta sin gluten, debe sospecharse la posibilidad de un linfoma intestinal1, 18, 19.
La biopsia intestinal. Hasta hace algunos años el diagnóstico de la EC requer ía cumplir estrictamente con los criterios propuestos por ESPGAN (European Society for Pediatric Gastroenterology; Interlaken, 1969), que exigían después de comprobar por medio de la biopsia de las lesiones yeyunales el cumplimiento de la dieta sin gluten durante 1 a 2 años, para evaluar entonces con la biopsia la evolución de la mucosa. En caso de normalización, se reintroducía el trigo en la dieta (desafío) y al cabo de unos meses se comprobaba la recaída histológica14. Actualmente, esto se halla limitado a niños pequeños que presentan dudas diagnósticas, pues hay algunas otras causas de atrofia vellositaria (enteropatía por sensibilidad a la leche de vaca y a las proteínas de soja, gastroenteritis y síndrome posgastroenteritis, giardiasis, enteropatía autoinmune, esprue tropical, malnutrición proteica e hipogammaglobulinemia adquirida). El objeto del desaf ío es no rotular los niños de por vida equivocadamente como celíacos. Sin embargo, la respuesta a la dieta sin gluten, evaluada con los dosajes periódicos de los anticuerpos séricos, y del estado nutricional, permiten eludir actualmente estas etapas diagnósticas exigidas por ESPGAN1. Desde el advenimiento de la fibroendoscopia alta, se realizan las biopsias intestinales a nivel del duodeno distal, lo cual permite una primera impresión ocular, que en los observadores experimentados sugiere el estado de la mucosa. Debido a que la biopsia obtenida con la pinza es más pequeña que la provista por la cápsula peroral, deben usarse pinzas más grandes para una mejor obtenci ón de material, que permite una orientación adecuada de la muestra. La sencillez de su realización, el mayor número de muestras que pueden obtenerse y la aceptación de los pacientes al procedimiento hacen que este método sea un verdadero avance en el diagnóstico de la EC1, 15. La biopsia de control puede repetir se a los varios meses, pero el desafío no se realiza en la actualidad sino excepcionalmente en caso de dudas de diagnóstico. La biopsia intestinal sigue constituyendo la regla de oro del diagnóstico.
Diagnóstico histopatológico.
Las descripciones clásicas de la histopatología de la EC corresponden a diversos grados de atrofia vellositaria, en la que los enterocitos presentan alteraciones del ribete en cepillo, se hacen cuboides o escamoides, aumenta su basofilia, disminuye su contenido enzimático, los núcleos son hipercromáticos y pierden la ubicación basal. Inversamente, las criptas se elongan, aumenta el número de mitosis y el corion incrementa su celularidad. Desde las primeras observaciones se estableció que los linfocitos intraepiteliales (LIE) aumentaban su proporción con respecto a los enterocitos (que normalmente es menor del 16 %) y llegaban a alrededor del 60 %. Si se trata de una atrofia severa (grado 4), esa población de LIE en números absolutos disminuye con respecto a los LIE de las criptas, cuya proporción se mantiene elevada. La dieta exenta de gluten reduce el número de LIE, aunque generalmente no llega a las cifras normales. Desde el punto de vista inmunológico, el 80 al 90 % de los LIE son CD8+ con actividad killer citolítica y secretoria de citoquinas proinflamatorias, como IL-1 beta y IL-6, cuyos niveles se elevan en la EC, mientras que IL-1RA (antagonista del receptor de IL-1) se mantiene a nivel normal. En cambio en la lámina propia predominan los CD4+ que son células de memoria con receptores de interleuquina2, 16. Otra comprobación es el aumento de la actividad mitótica de los LIE, cuya proporción normal es de 0,2 % y que alcanza al 0,78 % en los celíacos sin tratamiento o durante el desafío y en la dermatitis herpetiforme (DH). La exclusión del gluten induce la disminución de las mitosis a proporciones normales. Estos hallazgos no son específicos, ya que el aumento puede observarse en el esprue tropical, en la diarrea idiopática infantil, en la giardiasis y en la intolerancia a la leche de vaca17.
Los LIE con receptores de membrana gamma/delta y alfa/beta. Un adelanto fundamental por su alta especificidad ha sido la caracterización de los receptores de membrana de los LIE que reconocen a través de sus cadenas polipeptídicas a los antígenos presentes, siempre que estén ligados a moléculas HLA clase I o II. Existen dos subclases de LIE según qué expresen receptores alfa/beta (á/â) o gamma/delta (ã/ä), cuya proporción en personas normales es de 90 y 10 %, respectivamente. A diferencia de los LIE á/â, los ã/ä se asocian a los marcadores genéticos de susceptibilidad para la EC: DR3, DQ4 y DQB. Existe, por lo tanto, una relación directa entre esos genes y la presencia de los LIE con receptores ã/ä. En la EC su incremento con relación a los a/b es un hallazgo constante, sea cual fuere su forma clínica: activa, quiescente, silente o latente. Se ha demostrado, además, que en el 30 % al 40 % de los parientes directos de los celíacos y en la DH la proporción de los LIE ã/ä también está aumentada. Pese a que la supresión del gluten de la dieta revierte las alteraciones de la mucosa, los LIE ã/ä permanecen en una proporción mayor que la normal, lo cual sugiere que pueden constituir un factor decisivo en el diagnóstico y en la reaparición de las lesiones ante la reintroducción de la noxa. Este nuevo aporte al diagnóstico y al conocimiento de la patogenia es muy importante, ya que esta subclase de LIE con receptores ã/ä está en proporciones normales en otras patologías diferentes de la EC que cursan con lesiones atrofiantes: esprue tropical, intolerancia a la soja, a las proteínas de la leche y otras. El hallazgo del incremento de los LIE ã/ä en sujetos aparentemente sanos con mucosa normal corresponde a celíacos latentes o potenciales, ya que está asociado, como dijimos antes, a los marcadores genéticos de susceptibilidad a la EC. Es evidente que la respuesta inmunológica mediada por células al contacto con el gluten a nivel de la mucosa intestinal, es el hecho central en la patogénesis de la EC19.
El desafío rectal. Se ha observado que la mucosa rectal de los celíacos no presenta características diferentes de la mucosa de los controles sanos, pero que la instilación local de gluten crudo en solución salina determina en los celíacos tratados o sin tratar un aumento significativo de los LIE, y que paradójicamente en los controles sanos se produce una reducción de éstos. Puede considerarse a esta prueba de utilidad para conformar el diagnóstico de EC, aunque será necesario acumular nuevas experiencias en sanos y enfermos celíacos, y con otras patolog ías1.
El clearance de á-1 antitripsina. Numerosas afecciones inducen pérdidas proteicas a través del tubo digestivo, entre las cuales figuran la EC, las enfermedades inflamatorias intestinales, la linfagiectasia intestinal, la alergia a la leche de vaca, la gastroenteritis eosinofílica y los cánceres de colon. En la EC las pérdidas de á-1 antitripsina se correlacionan con la extensión y el grado de las lesiones. Por lo tanto, su aplicación constituye un recurso diagnóstico importante. Se trata de una glicoproteína sintetizada en el hígado que no es hidrolizada por las enzimas digestivas y que, por lo tanto, no se desnaturaliza en el tracto intestinal. Actualmente, su evaluación se hace mediante el clearance de la proteína (sobre la muestra del material fecal de 48 horas y su relación con la concentraci ón en sangre). El valor normal es de 16 ml/24horas, cifra que se eleva de acuerdo con la intensidad y la extensión de las lesiones, y permite, además, el control periódico del cumplimiento de la dieta20.
Permeabilidad intestinal: prueba de la sacarosa. La permeabilidad normal de la pared intestinal al paso de determinadas moléculas constituye un mecanismo de protección trascendente que puede alterarse a raíz de padecimientos digestivos y extradigestivos y por la acción de diversas drogas. La evaluación de esta función ha sido motivo de numerosos estudios utilizando sustancias que pueden medirse en la orina de acuerdo con su paso a través de la mucosa intestinal. Tales sustancias son la lactulosa-rahamnosa, lactulosa-manitol, EDTA.Cr 51 y últimamente la sacarosa. Esta prueba fue ensayada en nuestro país usando 100 g de sacarosa disueltos en 450 g de agua y midiendo su concentración en la orina recogida durante las 5 horas posteriores a su ingestión. Los resultados en los controles correspondieron a la eliminación de 180 mg contra 586 ± 75 mg en los celíacos con dieta que contenía gluten, y de 236 ± 50 mg después de 2 meses de tratamiento. La prueba es simple, no invasiva y bien aceptada, permite evaluar el grado de permeabilidad anormal y determinar la respuesta o controlar el cumplimiento de la dieta libre de gluten21.
Enfermedad celíaca y neoplasias
La aparición de neoplasias en la EC y en la DH es mayor que en la población general. Sus mecanismos no son suficientemente conocidos, aunque existe una predisposición genética y se sabe que ciertas aberraciones cromosómicas activar ían oncogenes inductores de transformación maligna celular. El 50 % de los tumores son linfomas de células T, antes denominados histiocitosis maligna. La otra mitad corresponde a carcinomas, entre los cuales tienen cierta preponderancia los de esófago, faringe e intestino delgado, aunque pueden darse en otros órganos e incluso ser extradigestivos. Se ha demostrado que 1 de cada 20 celíacos podría desarrollar un linfoma dentro de los primeros 4 años de aparición de la EC, riesgo que se eleva con la edad. La aparición del linfoma puede preceder a la enteropatía, ser posterior al diagnóstico de EC aún en tratamiento y con buena respuesta a la dieta, o iniciarse con la enteropatía asociada. El seguimiento clínico demuestra que la aparición del linfoma se acompaña de falta de respuesta al tratamiento dietético y deterioro general o síntomas, abdominales como dolor de tipo cólico. El diagn óstico tardío del linfoma relacionado con la EC empeora el pronóstico, y la dieta con gluten coincide con mayores probabilidades de su aparición. Desgraciadamente, no hay elementos de juicio en el laboratorio que aporten datos de diagnóstico en etapas tempranas, aunque puede darse la posibilidad de observar en las biopsias ciertas alteraciones histológicas, como las criptas hipoplásicas, con agregados histiocitarios o simplemente una imagen típica que permita su caracterización, lo cual es infrecuente. La radiología con doble contraste y la TAC pueden ser elementos útiles para detectar zonas afectadas del intestino delgado. A veces la laparotomía exploradora es el recurso adecuado1, 22.
Dermatitis herpetiforme y enfermedad celíaca
La dermatitis herpetiforme o enfermedad de Duhring es una dermopatía vesiculosa y pruriginosa, localizada en rodillas, codos, nalgas y hombros, sobre zonas urticarianas y eritematosas, que se caracteriza histopatológicamente por el depósito granular de Ig A y de fibrina y agregados de neutrófilos en las papilas subepidérmicas. Actualmente se la considera, más que una enfermedad asociada, como una manifestación cutánea específica de la EC. Se ha comprobado que la DH y la EC comparten el haplotipo HLA DQ2. La mayoría de los pacientes presentan los alelos HLA .celíacos., DQA 1*0501 y DQB 1* 0201, y los parientes de primer grado y los gemelos con DH tienen alta probabilidad de expresarse como celíacos. Cabe destacar que los anticuerpos antigliadina, antiendomisio y antirreticulina son positivos en la DH, y que las alteraciones histopatológicas del intestino delgado, aun cuando pueden ser en parches, no se diferencian de las de la EC, inclusive con un patrón similar respecto del incremento de los LIE ã/ä con respecto a los á/â, considerados un signo específico. Asimismo, la posibilidad de aparición de enfermedades malignas está incrementada con respecto a la poblaci ón general, pero coincide con el de la EC. Un estudio realizado en Tampere (Finlandia) sobre 305 adultos con DH y 383 con EC, entre los años 1970 y 1992, cuyo objetivo era comparar la frecuencia de lesiones malignas en ambas patolog ías, entre sí y con respecto a la población general, demostró que 13 (4,3 %) de los pacientes con DH y 13 (3,4 %) de los celíacos desarrollaron tumores malignos, aunque la sobrevida de los pacientes que cumplían dieta sin gluten fue similar a la de la población general. En la DH hubo predominancia de linfomas no Hodgkin (4 casos) 3 de los cuales observaban la dieta desde menos de 5 años atrás, lo cual se concidera como un período de protección probablemente insuficiente. Esta comprobación implica un riesgo 10 veces mayor que el de la poblaci ón general de padecer linfoma no Hodgkin22.
Conclusiones
Los avances en el conocimiento de la EC han ampliado su ubicación y trascendencia dentro de la clínica al vincularla a través de factores genéticos, inmunológicos o aun indeterminados a una amplia gama de procesos patológicos cuya mutua relación era desconocida hasta hace poco. Asimismo, a su expresi ón clínica clásica, tal como figura en los libros de texto, refiriéndose casi exclusivamente a su aparición en niños o jóvenes, se agregan ahora las formas monosintomáticas u oligosintomáticas, silentes u ocultas, latentes y potenciales, que obligan al médico a tenerlas en cuenta e investigarlas oportunamente en cualquier edad de la vida. Los adelantos en el diagnóstico práctico se basan en primer lugar en la posibilidad de utilizar marcadores séricos, como los anticuerpos de distintos tipos, que permiten un rastreo de todos aquellos casos sintomáticos o no, en que la EC pueda estar presente. Por otro lado, los marcadores facilitan el control evolutivo de la enfermedad y el cumplimiento de la dieta libre de gluten. En segundo lugar, la obtención de biopsias en el duodeno distal a través del fibroscopio permite obtener material suficiente para el diagnóstico histopatológico con mucha precisión, sobre todo si se evalúan las características de los LIE. Otros métodos, como el estudio de la permeabilidad intestinal, el desafío rectal y el clearance de á1-antitripsina, si bien constituyen un aporte más, no son imprescindibles en la práctica corriente. Los estudios genéticos y del fluido intestinal, que obviamente no están al alcance de la práctica diaria, permitirán correlacionar en el futuro ciertas patologías concomitantes y detectar además a los celíacos potenciales. Ha quedado bien establecido la importancia de la EC como riesgo para el desarrollo de la patología neoplásica de localización intestinal o extraintestinal, lo cual obliga al seguimiento clínico de los celíacos y al control estricto de la dieta exenta de gluten. Finalmente, cabe destacar que la DH es una expresión cutánea de la EC, y que su presencia incrementa la posibilidad de la aparición de linfoma no Hodgkin y de otros tumores malignos.
Bibliografía
1. Mäki M., Collin P.: Coeliac Disease. Lancet 349: 1755-59, 1997.
2. Logan R. F. A., Tucker G., Rifkind E. A., y col.: Changes in clinical features of coeliac. disease in adults in Edimburg and the Lotians. 1960-79. BJM 286: 95-97, 1983.
3. Janatuinen E. K., Pikkarainen P. H., Kemppainen T. A., y col.: A comparison of diets with and without oats in adults with celiac disease. N. Eng. J. Med. 333: 1033-37, 1995.
4. Saunders W. B., Walker C., Smith J. A.: Food sensitive enteropathies clinics in gastroenterology. Philadelphia, 15, 1: 55-69, 1986.
5. Catssi C., Ratsch I. M., Fabiani E., y col.: Coeliac disease in the year 2000: Exploring the iceberg. Lancet 343: 43-47, 1994.
6. Mäki M., Holm K., Ascher H., y col.: Factors affecting clinical presentation of coeliac disease. En: Auricchio S., Visakorpi J. eds.: Common Food Intolerances 1: Epidemiology of Coeliac disease. Karger-Basel, 76-82, 1992.
7. Visakorpi J.K: Silent coeliac disease. The risk groups to be screened. En: Auricchio S., Visakorpi J. eds.: Common Food Intolerances 1: Epidemiology of Coeliac Disease. Karger- Basel, 84-92, 1992.
8. Logan R. F. A.: Problems and pitfalls in epidemiological studies of coeliac disease. En: Auricchio S., Visakorpi J. eds.: Common Food Intolerances 1: Epidermiology of Coeliac Disease. Karger-Basel, 2, 14-24, 1992.
9. Holm K., Maki M., Savilahti E., y col.: Intraepithelial gamma delta T-cell receptor lymphocyts and genetic susceptibility to coeliac disease Lancet 339: 1500-1503, 1992.
13 Enfermedad celíaca. Nuevos conceptos clínicos Sociedad Argentina de Medicina
10. Arranz E., Ferguson A.: Intestinal antibody pattern of celiac disease: ocurrence in patients with normal jejunal biopsy histology. Gastroenterology 104: 1263-1272, 1993.
11. Ferguson A., Arranz E., O.Mahony S.: Definitions and diagnostic criteria of latent and potential coeliac disease En: Common Food Intolerance 1: Epidermilogy of Coeliac Disease. Karger-Basel 2, 119-127, 1992.
12. Sollid L. M., Thorsby E., HLA Susceptibility genes in celiac disease: Genetic mapping and role in pathogenesis. Gastroenterology 105: 910-922, 1993.
13. Ferguson A., Arranz E., O.Mahony S.: Clinical and pathological spectrum of celiac disease: active silent, latent, potential. Gut. 34: 150-151, 1993.
14. Meeuwsse G. W.: Diagnostic criteria in celiac disease. Acta Pediatric Scan. 59: 461-464, 1970.
15. Davolos E., Piccioni H. y col., Varela E.: Biopsia endoscópica en el síndrome de malabsorción. Acta Gastroent. Lat. Amer. 17: 145, 1987.
16. Formari M. C., Pedreira S., Mantalan C. y col.: La osteopenia de la E. C. correlaciona con los niveles séricos de citoquinas. IL-1 Beta, IL-6 y IL-1 IRA. Acta Gastroent. Lat. Amer. 27 supl. 3, 193 (abst), 1997.
17. García de Danta M. T., De Rosa S.: Indice mitótico de LIE en niños con enfermedad celíaca. estudio retrospectivo. Acta Gastroent. Lat. Amer. 23: 83-85, 1993.
18. Sugai E.: Pruebas de malabsorción. Marcadores serológicos en enfermedad celíaca Intestino delgado y colon. Curso intensivo teórico práctico. Hospital Municipal Dr. C. B. Udaondo; 63-69, 1995.
19. Dieterich W., Ehnis T., Bauer M. y col.: Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease Nature 3: 797-801, 1997.
20. Bai J., Ruiz J., Sugai E.: Expresión de la pérdida de proteínas plasmáticas por intestino en niños, mediante el clearance de 1AT corregido por superficie corporal. Acta Gastroent. Lat. Am. 17, 2: 144, 1987.
21. Smecual E., Bai J., Vazquez H., y col.: Gastrointestinal permeability in celiac disease Gastroenterology 112: 1129-1136, 1997.
22. Collin P., Pukkala E., Reunala T.: Maligancy and survival in dermatitis herpetiformis: a comparisión with coeliac disease. Gut. 38: 528-530, 1996.
|
