Doença celíaca como causa de baixa estatura em crianças e adolescentes - Recife - 2005
ANA CARLA LINS NEVES GUEIROS
Introdução
A pediatria tem como um de seus objetivos fundamentais o acompanhamento do crescimento, de modo que a sua avaliação, o diagnóstico de doenças que o prejudiquem e o tratamento para evitar danos à estatura final do indivíduo devem ser prioridade no atendimento pediátrico. A altura final do filho é uma preocupação habitual dos pais, sendo a dificuldade para crescer e a baixa estatura (BE) motivos comuns de consulta1.
Para se avaliar o crescimento faz-se necessário seu acompanhamento, importante na avaliação da condição da saúde e nutrição do indivíduo. A avaliação antropométrica deve fazer parte dos cuidados pediátricos de rotina, apresentando as vantagens de ser um método sensível, universalmente aplicável, rápido, barato e não invasivo2,3.
Os critérios utilizados para definir um portador de BE são: estatura dois desvios padrões abaixo da média populacional ou abaixo do percentil 3; velocidade de crescimento abaixo do percentil 25 por mais de seis meses; estatura um desvio padrão abaixo do percentil da estatura alvo esperada, utilizando como referência gráficos populacionais de acordo com o sexo e idade4,5.
Na maioria dos casos explica-se a BE por um modelo de multicausalidade, uma vez que é dependente da interação de múltiplos fatores que atuam de maneira complexa. Estando na dependência não apenas da herança genética e de fatores endócrinos, mas principalmente da influência ambiental. Compreendendo-se por ambiente não apenas o físico, mas também o psico-social, o econômico e o nutricional1,6.
Acesso precário a alimentos, a água tratada, a condições sanitárias, a serviços de saúde e a qualidade das práticas e de cuidados maternos com os filhos podem repercutir na estatura das crianças e serem responsáveis pela BE7. Nos países em desenvolvimento, deficiência alimentar e infecções - geralmente combinados - constituem as causas primordiais do crescimento inadequado7,8.
As causas da BE são ditas primárias quando existe uma anormalidade do potencial de crescimento ósseo, como em doenças ósseas, síndromes genéticas e doenças cromossômicas1. Nas causas secundárias o potencial de crescimento ósseo não está alterado, mas existem fatores que impedem sua expressão, incluindo-se desnutrição e doenças sistêmicas, dentre elas as endócrinas, cardíacas, respiratórias, hepáticas, renais, hematológicas e gastrointestinais1.
As doenças de caráter recente atingem inicialmente o peso. Ao persistirem e tornarem-se crônicas há desaceleração do crescimento e conseqüente BE, caso o quadro não seja resolvido2. As doenças sistêmicas podem apresentar diminuição da taxa do crescimento antes de surgirem manifestações clínicas associadas à causa básica9.
A doença celíaca (DC) é uma doença gastroenterológica em que há intolerância permanente ao glúten, em indivíduos geneticamente susceptíveis. O glúten promove reação inflamatória que agride as vilosidades intestinais do intestino delgado, resultando em má-absorção dos nutrientes. O espectro de apresentação da doença é variado. ocorre da forma clássica - diarréia crônica, dor e distensão abdominal, perda de peso, déficit de crescimento e sinais de desnutrição - às formas
atípicas e silenciosas, sem sintomas gastrointestinais10.
A BE sem sintomas gastrointestinais, como forma de apresentação atípica da DC, vem sendo amplamente investigada. Pesquisas mostram prevalência variada (de 1,7% a 59,1%) de acordo com o local do estudo e o método empregado11-18. Estudo em São Paulo detectou prevalência de 4,7%12; em Minas Gerais, outro trabalho não encontrou casos de DC em crianças com BE9, Os testes sorológicos foram diferentes.
O avanço tecnológico possibilitou o surgimento de testes sorológicos como o anticorpo antiendomísio (AAE) e o antitransglutaminase tecidual humana (anti-tTG), que têm altas sensibilidade e especificidade, possibilitando diagnosticar maior número de pacientes com formas atípicas da DC19.
A BE na população de baixa renda é muitas vezes atribuída à sua condição de vida e à desnutrição crônica. A triagem para DC em pacientes com baixa estatura, quando é esta a apresentação isolada da doença, não faz parte da rotina médica em nosso meio, dado que os exames têm custo elevado e não estão disponíveis no Sistema Único de Saúde (SUS). Há contudo a preocupação e recomendação da Sociedade Norte Americana de Gastroenterologia Pediátrica e
Nutrição para se realizar teste de triagem anti-tTG nesses pacientes20.
Esta pesquisa objetiva avaliar a freqüência da positividade do marcador sorológico para DC em crianças e adolescentes com BE, atendidos em serviços conveniados ao SUS na cidade do Recife, utilizando o anti-tTG humana como teste de triagem.
Pacientes e Métodos
Estudo descritivo do tipo exploratório - com amostra obtida por conveniência - realizou-se entre abril e setembro de 2004 no Ambulatório Geral de Pediatria do Instituto Materno-Infantil Professor Fernando Figueira (IMIP) e no Ambulatório de Crescimento e Desenvolvimento do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco. Incluíram-se crianças e adolescentes com BE
e idade entre 2 e 20 anos.
Foram considerados portadores de BE os que apresentaram estatura abaixo do percentil 3 para idade e sexo, utilizando como referência o gráfico de altura/idade do National Center for Health Statistics (NCHS) - 200021. Foram excluídos menores de dois anos; pacientes com diagnóstico de doenças do metabolismo ósseo e displasia óssea; retardo do crescimento intra-uterino;
síndromes dismórficas; doenças cromossômicas; doenças de depósito de metabólitos; distúrbios endócrinos (hipopituitarismo, hipotireodismo, Diabetes Mellitus, doença de Cushing; hipogonadismo) e insuficiência renal crônica; pacientes que usassem glicocorticóide oral, venoso ou intramuscular por período superior a oito dias, anfetaminas ou metilfenidato.
Foram convidados a participar da pesquisa pacientes que preencheram os critérios de inclusão. Após o esclarecimento e concordância do responsável era assinado o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Houve apenas uma recusa, devido à não - aceitação do menor em coletar sangue. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa em Seres Humanos do IMIP.
A coleta das informações foi feita em três etapas pelo pesquisador responsável. No primeiro momento foram tomados os dados antropométricos. O peso e a estatura foram aferidos com a criança desnuda, sem sapatos ou meias, utilizando balança digital com precisão de 0,1 Kg; e um estadiômetro de parede com precisão de 0,1 cm.
Em seguida aplicou -se um questionário estruturado que abordava questões sócio-econômico-demográficas e queixas relacionadas à DC (anormalidades do ritmo intestinal, dor abdominal, flatulência, aftas de repetição, dificuldade de ganho de peso e estatura, irritabilidade, história de anemia, casos de doença celíaca na família).
O questionário foi composto de três grupos de variáveis: (a) sócio-econômico-demográficas: procedência; rendimento mensal; escolaridade materna; tipo de parede do domicílio; abastecimento de água; esgoto; destino do lixo; luz elétrica; bens de consumo (rádio, televisão, geladeira e fogão). (b) variáveis individuais: sexo; idade; peso; índice de massa corpórea (IMC). (c) variáveis laboratoriais: marcadores sorológicos da doença celíaca, anti - tTG; AAE.
Por último coletou - se sangue por punção venosa, em tubos sem anticoagulante posteriormente centrifugados para separação do soro. As amostras foram aliquotadas e congeladas a – 20º C, até a realização dos testes laboratoriais.
Foram realizados testes sorológicos para doença celíaca, anti – tTG humana. Nos pacientes com anti - tTG positivo efetuou - se o anticorpo antiendomíseo IgA (AAE).
O anti-tTG humana IgA foi feito por meio da técnica de enzimoimunoensaio (Biosystems, Espanha) por prova na microplaca, onde anticorpos presentes no soro se ligam aos antígenos adsorvidos na superfície dos poços de microplacas de polietileno. Amostras com concentrações superiores a 20 U/ml foram consideradas positivas22. A orientação do fabricante é que valores superiores a 12 U/ml são positivos. Logo, pacientes acima desse valor realizaram o AAE.
Para a pesquisa do AAE foi utilizada a imunofluorescência indireta, tendo como substrato cortes histológicos da porção distal de esôfago de macaco fixados em lâminas de microscópio (Biosystems, Espanha). O AAE do soro liga-se ao substrato e é revelado por anticorpos anti-IgA marcados com isotiocianato de fluoresceína. Um técnico experiente em imunofluorescência fez as leituras em microscópio LEITZ provido com lâmpada de mercúrio (Alemanha). Foram considerados positivos os indivíduos com presença de fluorescência uniforme na diluição de 1/5 do soro.
Os resultados das sorologias foram descritos nos prontuários dos pacientes. Aqueles com sorologia anti-tTG positiva foram encaminhados ao ambulatório de gastroenterologia, para se prosseguir na investigação para DC. Os dados foram armazenados em um arquivo do Epi-Info 6.0. Utilizou -se o programa Check para a verificação automática de erros ocorridos durante a entrada dos dados. Após a dupla entrada dos dados utilizou - se o programa Validate, para identificar falhas na digitação dos dados. Calculou – se a soroprevalência pela proporção dos indivíduos com sorologia anti - tTG humana positivo na população do estudo.
Resultados
De abril a setembro de 2004 foram avaliados 78 pacientes, 41 (52,6%) do sexo feminino e 37 (47,4%) do sexo masculino. A mediana da idade foi de nove anos (p25 = 5 anos, p75 = 12 anos). Dos participantes do estudo, 45/78 (57,7%) procediam do Recife e região metropolitana, enquanto 33/78 (42,3%) viviam no interior de Pernambuco.
Nas mães destes pacientes a mediana da idade correspondeu a 34 anos (p25 = 29 anos e p75 = 38 anos), observou-se ainda um baixo grau de escolaridade, com 49/78 (62,8%) analfabetas ou de primeiro grau incompleto. As famílias tinham renda mensal baixa 56/78 (71,8%), menos que dois salários mínimos. Ao observar as condições ambientais, 73/78 (93,6%) dos pesquisados viviam em casa de alvenaria; 64/78 (82,1%) dos domicílios recebiam água tratada; 49/78 (62,8%) tinham esgoto ligado à rede coletora; 67/78 (85,9%) lixo coletado e 100% luz elétrica. Ao se analisar o acesso aos bens de consumo constatou-se que 74/78 (94,9%) dos domicílios tinham fogão a gás; 71/78 (91%) televisão e rádio e 62/78 (79,5%) geladeira.
Um número significativo de pacientes apresentava situação nutricional de risco, 42/78 (53,9%) tinham peso baixo para a idade, por estarem aquém do percentil 3 no gráfico de peso/idade do NCHS; e 26/78 (33,3%) demonstraram risco para baixo peso pois encontravam-se entre o percentil 3 e o 10 do NCHS. Ao analisar o IMC/idade 17/78 (21,8%) apresentavam-se com peso baixo, por estarem abaixo do percentil 5 do padrão de referência.
Quanto às queixas, 58/78 (74,4%) das mães referiam dificuldade da criança para ganhar peso; 67/78 (85,9%) apresentavam deficiência no crescimento; 47/78 (60,3%) tinham história anterior de anemia.
O anti-tTG foi positivo em 6/78 (7,7%) dos pacientes, considerando o ponto de corte do fabricante. Deles, apenas 3/78 (3,8%) apresentaram concentração acima de 20 U/mL. Nos seis pacientes foi realizado o AAE, e apenas 1/6 (16,6%) foi positivo, este foi o que apresentou concentração mais elevada de anti-tTG. Ao se considerar anti-tTG e AAE positivos, a freqüência de soropositividade foi de 1,28%.
Discussão
O estudo foi realizado em hospitais-escola conveniados à rede SUS do Recife, sendo o IMIP um hospital filantrópico e o HC pertencente à Universidade Federal de Pernambuco. Ambos atendem, sobretudo, à população carente. Os dados sócioeconômicos demonstram que muitos vivem em condições precárias, com elevado número de domicílios sem esgoto ligado à rede coletora, nem água tratada.
Todas as crianças pesquisadas estão abaixo do percentil 3 para a altura, o que não diagnostica problema no crescimento, mas pode-se afirmar que a criança tem baixa estatura. Sabe-se que para identificar deficiência de crescimento é necessário o seu acompanhamento por um período. Como o estudo foi transversal, a velocidade do crescimento não pode ser aferida, uma vez que cada paciente teve um único contato com o pesquisador. Apesar da utilização de um único parâmetro não ser ideal, como o tempo para acompanhamento era curto e os recursos restritos,
usou - se ponto de corte mais baixo, com intuito de delinear o problema nessa população. A avaliação dos dados antropométricos foi feita em um único momento, destacando - se que elevado número de crianças, além da BE, apresenta peso baixo para idade ou está sob risco nutricional.
Na pesquisa se observa que a soropositividade para anti-tTG varia na dependência do ponto de corte utilizado. Ao modificá - lo de 20 U/ml para 12 U/ml, a freqüência de positividade duplica, sobe de 3,8% para 7,7%. Outro aspecto é que o AAE é positivo apenas no paciente que apresenta concentração mais elevada de anti-tTG.
É importante salientar que o diagnóstico da DC, até o momento, depende da observação das alterações histológicas, mas a biópsia é um método invasivo e de custo elevado, tornando-o inadequado como método de investigação inicial 20. Além disso, o amplo espectro da DC e as manifestações clínicas não especificas dificultam a identificação dos pacientes que necessitam ser submetidos à mesma20. Nos últimos anos têm - se buscado outros métodos de diagnóstico com boa sensibilidade e especificidade, para triagem e diagnóstico de celíacos.
O anti-tTG surgiu como uma grande esperança na triagem para DC, por ser teste de fácil execução, com custo relativamente baixo e possível de ser realizado em massa, com resultados semelhantes ao AAE, considerado o melhor teste sorológico para DC20,22-24. O AAE consome mais tempo, é mais caro, e sua interpretação é operador dependente, o que pode favorecer erros19,20,23,25. Baseado nas evidências disponíveis e em considerações práticas o anti-tTG é recomendado como teste de triagem 19,20. Em recente publicação a Sociedade Norte Americana de Gastroenterologia Pediátrica e Nutrição 20 recomendou o anti-tTG humana como teste para a triagem inicial em grupos de risco para a DC, seguido da biópsia intestinal. Se as alterações histológicas não forem consistentes com a DC, recomenda rever a biópsia por um patologista experiente e considerar a realização do AAE, a determinação do HLA ou repetir a biópsia.
O AAE e o anti-tTG são aceitos como testes sorológicos mais sensíveis e específicos na identificação de indivíduos que necessitam ser submetidos a uma biópsia intestinal, para diagnosticar DC19,20,25,26. Em revisão de literatura, comparações entre AAE e anti-tTG mostram terem eles sensibilidade e especificidade semelhantes27. Em crianças o AAE apresenta sensibilidade entre 88%-100% e especificidade entre 90%-100%; já o anti-tTG tem sensibilidade entre 90%-100% e especificidade entre 94%-100% 27. Em pacientes com pouca sintomatologia ou assintomáticos, ambos os testes apresentam um valor preditivo positivo (VPP) de 75%-80%, enquanto em sintomáticos se aproxima de 100% 20,27,28.
Alguns estudos20,25,27,29-31 demonstram que a acurácia dos testes sorológicos na prática clínica pode não ser tão boa quanto reportam as pesquisas. Alguns relacionam a positividade do AAE com o grau de atrofia vilositária - não com a sintomatologia clínica - o que pode diminuir o diagnóstico da DC, principalmente naqueles com atrofia vilositária menos grave20,31,32. A DC soronegativa ocorre, e os pacientes têm uma apresentação clínica com sintomas e resposta à dieta isenta de glúten, semelhante aos soropositivos31. Algumas doenças podem porém provocar lesões na mucosa intestinal assemelhadas às observadas na DC, como infecções (enterite por rotavírus e giardíase), hipersensibilidade à proteína alimentar (proteína do leite da vaca, da soja, ovo) e outras causas inflamatórias duodenais (duodenite) 30,33. Para prevenir o erro diagnóstico, a recomendação atual, sobretudo para países subdesenvolvidos, é continuar a seguir os critérios da Sociedade Européia de Gastroenterologia Pediátrica e Nutrição20.
Alguns autores25,28 orientam a realização de dois testes sorológicos para se indicar a biópsia, o anti-tTG e ,quando positivo, a confirmação com o AAE. Os títulos de anti-tTG têm boa correlação com os do AAE, mas o anti-tTG identifica um maior número de pacientes28. Existe alguma evidência de que na triagem de crianças os títulos de anti-tTG são flutuantes, que quando obtidos no mesmo período que a biópsia há correlação com o grau de lesão da mucosa. Em artigo recente,
Barker et al34 sugerem utilizar - se o anti-tTG como teste de triagem. Observam que crianças com níveis acima de 20 U e menores que 100U necessitam realizar biópsia, porque esses níveis têm menor precisão para diagnosticar DC. Níveis acima de 100U relacionam-se a alterações histológicas da DC, e os autores entendem que esses pacientes não necessitam de biópsia, o que reduz custos. Embora seja uma sugestão importante, particularmente para locais de recursos escassos, o estudo requer ampliação e comprovação de sua reprodutibilidade.
Na prática clínica é possível que o desempenho dos testes seja pior do que nas pesquisas por estas razões: a definição de positivo é variável, podendo afetar a sensibilidade e especificidade deles; pode haver diferenças entre a população selecionada para pesquisa da prática clínica, capaz de provocar resultados não representativos; utiliza-se a biópsia para diagnosticar a DC, mas a gravidade das lesões histológicas e a experiência do patologista têm impacto no diagnóstico correto; o número, tamanho e local da biópsia e a interpretação da histologia podem diferir20.
Para que o uso dos testes sorológicos seja racional, precisa-se compreender sua sensibilidade e sua especificidade. Não há estandardização de testes sorológicos em laboratórios comerciais, e a definição de positivo é variável, o que lhes afeta a sensibilidade e especificidade. Como teste de triagem, procura-se identificar todo caso potencial por meio da redução dos valores dos pontos de corte, otimizando a sensibilidade34. Quando eles são elevados, a especificidade e o VPP
são aumentados. Wong et al22 sugerem que o ponto de corte do fabricante seja revalidado pelo laboratório, utilizando amostras de sangue da população estudada, modificação que interfere nos resultados, melhora a especificidade e o VPP.
Devem ser consideradas algumas possibilidades em crianças que apresentam anti-tTG positivo sem alterações histológicas características de DC: ocorrência de um falso positivo; não observação das alterações histológicas pelo patologista; amostra biopsiada de má qualidade; anti-tTG positivo com biópsia verdadeiramente normal representando estágio inicial da doença (latente), com apenas soropositividade, antes da lesão da mucosa20.
A DC era considerada rara no Brasil, havendo carência de estudos de sua prevalência. BE como apresentação clínica da doença começou a ser pensada nos últimos anos9,12,35,36. Na população de baixa renda, a BE é muitas vezes atribuída a sua condição de vida e à desnutrição crônica. O ambiente tem sua influência no crescimento bem estabelecida2,7,37-40. Sabe-se que condições precárias de vida e desnutrição crônica são estímulos negativos, a desnutrição determinada pela pobreza tem no retardo do crescimento o seu reflexo mais evidente7,37,40.
Em população de Porto Alegre7 foi observada maior prevalência de retardo do crescimento em famílias que apresentam menor escolaridade materna, renda per capita menor que 0,8 salário mínimo, inadequadas condições de moradia, crianças com menor peso ao nascer, hospitalizações no primeiro ano de vida e filhos de mães com idade inferior a 20 anos. Na Paraíba37, pesquisa observou déficit de crescimento bastante acentuado, ao se comparar peso e estatura de crianças às curvas de referências nacional e internacional, justificado pela má nutrição crônica secundária a fatores socioeconômicos. O prejuízo da desnutrição não se restringe à estatura final do indivíduo determinada pela pobreza. Ao persistir por longos períodos na infância pode alterar comportamentos, afetar desenvolvimento, e diminuir a capacidade de trabalho na vida adulta39,40.
A doença celíaca atinge também esses pacientes e pode agravar a desnutrição. Em pesquisa anteriormente realizada no IMIP a soroprevalência da DC foi de 1,9%, considerando anticorpos anti-tTG e AAE positivos41. Os números são elevados quando comparados com pesquisas realizadas em outros países, em que a freqüência estimada da DC na população variou de 0,3 - 2% 28. Fez-se a coleta num hospital pediátrico de referência no Estado de Pernambuco, fato que pode favorecer um viés de prevalência, pois nesses serviços existem pessoas sem diagnóstico, sob investigação de quadros clínicos atribuíveis à DC (anemia, baixa estatura e dor abdominal)41.
Na presente pesquisa a soropositividade para o anti-tTG foi 3,8%, caindo a 1,28% ao se considerar o anti-tTG e o AAE. Não foi possível realizar as biópsia desses pacientes, importantes para serem observados os níveis do anti-tTG e sua relação com as alterações histológicas. Existe uma moderada evidência que a DC é mais prevalente em crianças com BE20. Nelas, testes sorológicos identificaram entre 8-10% de doentes celíacos. No entanto, comparar a literatura existente é dificultoso devido aos diferentes métodos utilizados. No Brasil, Queiroz et al12 encontraram prevalência de 4,7% com o AAE seguido de biópsia endoscópica, enquanto Oliveira et al9 não observaram celíacos ao dosar anticorpos anti-gliadina (IgA e IgG) e biópsia jejunal perioral. Na literatura mundial 11,13-18 a prevalência varia (1,7%-59,1%) dependendo de como a pesquisa é realizada. Nos estudos que constataram prevalências mais elevadas, crianças foram inicialmente pesquisadas em causas endócrinas de BE, antes de realizar a sorologia para DC, que tornou a amostra mais selecionada16-18.
Os pacientes pesquisados neste estudo não apresentavam queixas gastrointestinais e não havia diferença importante entre os soronegativos e os positivos. As maiores queixas entre os pacientes foram dificuldade de ganhar peso e altura e uma história anterior de anemia, inespecíficas e poderiam ser justificadas pela má-nutrição. Os resultados das biópsias colaborarão para se avaliar o desempenho do anti-tTG como teste de triagem nesses pacientes.
A doença celíaca deve ser lembrada como causa de BE, inclusive na população mais carente, e sempre deve fazer parte da investigação diagnóstica. Importante salientar que os testes sorológicos não são realizados na rede SUS de Pernambuco, causando prejuízo ao diagnóstico.
Sendo assim, concluímos que o presente estudo não esgota o tema proposto, dado que a amostra é oriunda da rede publica de saúde, cuja grande maioria de pessoas tem baixa condição socioeconômica, dificultando extrapolar os dados para outras populações.
4 – CONSIDERAÇÕES FINAIS
A baixa estatura sem sintomas gastrointestinais é uma forma de apresentação clínica da doença celíaca, ocorrendo anormalidades no eixo endocrinológico do crescimento e no metabolismo ósseo. Sabe-se que o diagnóstico precoce e o início da dieta isenta de glúten é capaz de normalizar este eixo endocrinológico e recuperar a massa óssea, favorecendo o catch up do crescimento. O mecanismo fisiopatológico que desencadeia as alterações permanece obscuro, existe a hipótese de que ocorra envolvimento de mecanismos imunológicos, autoanticorpos e interleucinas na gênese da osteopenia e das modificações endócrinas. No entanto, é necessário maior número de estudos nessa área.
A baixa estatura deve ser explicada dentro de um modelo de multicausalidade, sendo importante analisar a criança não apenas sob o ponto de vista orgânico, mas também ambiental. Apesar do ambiente ter sua influência no crescimento bem estabelecida, na população de baixa renda a baixa estatura não deve ser atribuída apenas a sua condição de vida e à desnutrição crônica. O paciente deve ser avaliado em todos os aspectos e a doença celíaca deve ser pensada como causa de baixa estatura, inclusive nesta população, devendo sempre fazer parte da investigação diagnóstica.
No estudo exploratório foi observado que a soropositividade para doença celíaca nas crianças e adolescentes com baixa estatura da rede pública de saúde de Pernambuco é semelhante à de outros locais. No entanto, estudos mais amplos são necessários para definir a prevalência da doença celíaca nesta população.
Fica o alerta para os pediatras e endocrinologistas que a baixa estatura pode ser a única manifestação da doença celíaca, sem queixas gastrointestinais, inclusive na população mais carente. Sendo importante salientar que, infelizmente até o momento, os testes sorológicos não são realizados na rede SUS de Pernambuco o que prejudica o diagnóstico.
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